● ENQUÊTE EU-VIGIL● EU-VIGIL INVESTIGATIONN° 02 · Données EudraVigilance complètesNo. 02 · Full EudraVigilance data

De la naissance à 17 ans :
les signaux d’effets indésirables graves passés sous silence par l’EMA.From birth to age 17:
the serious adverse reaction signals the EMA keeps silent.

Décès, séquelles, hospitalisations : les signaux d’effet indésirable de 58 vaccins administrés aux enfants, de la naissance à 17 ans, calculés tranche d’âge par tranche d’âge sur la base européenne complète.Deaths, sequelae, hospitalisations: the adverse reaction signals of 58 vaccines given to children, from birth to age 17, computed age group by age group on the complete European database.

Lire l’enquêteRead the investigation Lire le bilanRead the findings

5 4235,423signaux détectés par les 4 méthodessignals detected by all 4 methods

1 0381,038de ces signaux associés à au moins un décèsof these signals associated with at least one death

Diphtérie-tétanos-coquelucheDTaPPneumocoquePneumococcalRotavirusRougeole-oreillons-rubéoleMMRHPVHépatite BHepatitis BBCG

00 / L’ESSENTIEL EN 30 SECONDES00 / THE ESSENTIALS IN 30 SECONDS

Trois notions pour lire cette enquête.Three ideas to read this investigation.

Toute l’enquête repose sur une question simple : chez des enfants du même âge, un effet indésirable est-il déclaré plus souvent avec un vaccin donné qu’avec tous les autres produits ? Voici les trois notions qui permettent d’y répondre.The whole investigation rests on one simple question: among children of the same age, is an adverse effect reported more often with a given vaccine than with all other products? Here are the three ideas needed to answer it.

01 · LE SIGNALEMENT01 · THE REPORT

Une déclaration, pas un diagnosticA report, not a diagnosis

Un signalement est une déclaration envoyée à la base européenne EudraVigilance par un professionnel de santé, un parent ou un laboratoire. Il décrit un ou plusieurs effets survenus après une vaccination, avec leur gravité (décès, hospitalisation, séquelles…).A report is a notification sent to the European EudraVigilance database by a healthcare professional, a parent or a manufacturer. It describes one or more effects that occurred after a vaccination, with their seriousness (death, hospitalisation, sequelae…).

02 · LE SIGNAL02 · THE SIGNAL

Une disproportion mesurée, à âge égalA measured disproportion, at equal age

Il y a signal quand un effet représente une part des signalements d’un vaccin nettement plus élevée que sa part dans les autres signalements d’enfants du même âge. Le nourrisson est comparé au nourrisson, l’adolescent à l’adolescent.There is a signal when an effect accounts for a clearly larger share of a vaccine’s reports than of the other reports for children of the same age. Infants are compared with infants, teenagers with teenagers.

03 · LA CONCORDANCE03 · CONCORDANCE

Plus les méthodes s’accordent, plus le signal est solideThe more the methods agree, the stronger the signal

Chaque effet est testé par les quatre méthodes des autorités sanitaires. Un signal détecté par 4 méthodes sur 4 est robuste ; détecté par une seule, il est fragile. Cette concordance est indiquée pour chaque effet.Each effect is tested by the four methods of the health authorities. A signal detected by 4 methods out of 4 is robust; detected by only one, it is weak. This concordance is shown for every effect.

01 / VUE D’ENSEMBLE01 / OVERVIEW

Ce que contient réellement la base européenne.What the European database really contains.

Signalements concernant les enfants de 0 à 17 ans dans EudraVigilance, répartis en quatre tranches d’âge. Ce sont des déclarations spontanées : elles décrivent ce qui a été rapporté, pas le nombre d’enfants vaccinés touchés.Reports concerning children aged 0 to 17 in EudraVigilance, split into four age groups. These are spontaneous reports: they describe what was reported, not the number of vaccinated children affected.

Signaux 4/4 par tranche d’âge4/4 signals by age group

Tous vaccins confondusAll vaccines combined

Les 10 vaccins aux signaux 4/4 les plus nombreuxThe 10 vaccines with the most 4/4 signals

Le nombre de signaux dépend aussi du nombre d’effets déclarés pour chaque vaccin : la fiche de chaque effet indique la force de la disproportion.The number of signals also depends on how many effects are reported for each vaccine: each effect’s sheet shows the strength of the disproportion.

Comment lire un RORHow to read a ROR

Un ROR de 6,52 signifie que la cote de déclaration de l’effet (signalements avec l’effet ÷ signalements sans l’effet) est 6,52 fois plus élevée pour le vaccin étudié que pour l’ensemble des autres signalements d’enfants du même âge.

C’est une mesure de disproportion de déclaration, pas un risque individuel multiplié par 6,52.

La fréquence d’un effet et sa gravité sont deux dimensions distinctes : chaque fiche les présente séparément.

A ROR of 6.52 means that the reporting odds of the effect (reports with the effect ÷ reports without it) are 6.52 times higher for the vaccine studied than for all other reports concerning children of the same age.

It is a measure of reporting disproportion, not an individual risk multiplied by 6.52.

How often an effect occurs and how serious it is are two separate dimensions: each sheet shows them separately.

02 / LA MÉTHODE PAS À PAS02 / THE METHOD STEP BY STEP

Un tableau, quatre méthodes, une réponse.One table, four methods, one answer.

Pour chaque couple vaccin × effet et pour chaque tranche d’âge, on range tous les signalements d’enfants de cet âge dans un tableau 2×2. Les quatre méthodes partent de ce même tableau : c’est pourquoi il faut la base complète, car les cases c et d comptent tous les autres signalements.For each vaccine × effect pair and each age group, all reports concerning children of that age are sorted into a 2×2 table. All four methods start from this same table: this is why the complete database is needed, since cells c and d count all the other reports.

	Avec l’effetWith the effect	Sans l’effetWithout the effect
Le vaccin étudiéVaccine studied	asignalements du vaccin citant l’effetvaccine reports citing the effect	bsignalements du vaccin sans l’effetvaccine reports without the effect
Autres signalements, même âgeOther reports, same age	cautres signalements citant l’effetother reports citing the effect	dautres signalements sans l’effetother reports without the effect

Le ROR, indicateur de l’EMA, compare la cote de l’effet dans les deux lignes :The ROR, the EMA’s indicator, compares the odds of the effect in the two rows:

ROR = (a / b) ÷ (c / d)

Si le vaccin n’a rien de particulier, ROR ≈ 1. L’intervalle de confiance à 95 % indique la précision : il y a signal quand sa borne basse dépasse 1, c’est-à-dire quand la disproportion ne peut pas s’expliquer par le hasard.If the vaccine is unremarkable, ROR ≈ 1. The 95% confidence interval shows the precision: there is a signal when its lower bound exceeds 1, meaning the disproportion cannot be explained by chance.

RORUtilisé par l’EMAUsed by the EMA

Rapport des cotes de déclaration. Indicateur de détection des signaux de l’Agence européenne des médicaments dans EudraVigilance.Reporting odds ratio. The European Medicines Agency’s signal detection indicator in EudraVigilance.

Signal si borne basse IC 95 % > 1Signal if lower bound of 95% CI > 1

PRRUtilisé par la MHRAUsed by the MHRA

Rapport des proportions de déclaration, mis au point par l’agence britannique du médicament (Evans et al., 2001).Proportional reporting ratio, developed by the UK medicines agency (Evans et al., 2001).

Signal siSignal if PRR ≥ 2, χ² ≥ 4, n ≥ 3

BCPNNUtilisé par l’OMSUsed by the WHO

Méthode bayésienne de l’Uppsala Monitoring Centre, appliquée à VigiBase, la base mondiale de l’OMS. Prudente avec les petits effectifs.Bayesian method of the Uppsala Monitoring Centre, applied to VigiBase, the WHO’s global database. Cautious with small numbers.

Signal siSignal if IC₀₂₅ > 0

GPSUtilisé par la FDAUsed by the FDA

Gamma-Poisson Shrinker (DuMouchel), méthode bayésienne de criblage de la FDA américaine sur sa base FAERS.Gamma-Poisson Shrinker (DuMouchel), the US FDA’s Bayesian screening method on its FAERS database.

Signal siSignal if EB05 ≥ 2

4/4Signal robuste : les quatre méthodes concordent.Robust signal: all four methods agree.

2–3/4Signal à confirmer : une partie des méthodes le détecte.Signal to be confirmed: some of the methods detect it.

1/4Signal fragile : une seule méthode le détecte.Weak signal: only one method detects it.

03 / CATALOGUE EXHAUSTIF03 / COMPLETE CATALOGUE

Chaque vaccin. Chaque âge. Chaque effet déclaré grave.Every vaccine. Every age. Every effect reported as serious.

Choisissez un vaccin et une tranche d’âge : le tableau liste les effets (termes MedDRA) cités dans au moins 3 signalements, dont au moins un grave, avec le résultat des quatre méthodes. Les points indiquent la concordance :Choose a vaccine and an age group: the table lists the effects (MedDRA terms) cited in at least 3 reports, at least one of them serious, with the result of the four methods. The dots show concordance: = 4 méthodes sur 4. Cliquez sur « Analyser » pour ouvrir la fiche scientifique.= 4 methods out of 4. Click “Analyse” to open the scientific sheet.

VaccinVaccine Tranche d’âgeAge group Rechercher un effet (français ou anglais)Search an effect (French or English) Concordance des méthodesMethod concordance Trier parSort by

…Un même signalement peut porter plusieurs critères de gravité.One report can carry several seriousness criteria.

Effet indésirable · terme MedDRAAdverse effect · MedDRA term	DéclarationsReports	DécèsDeath	HospitalisationsHospitalisations	ROR	ConcordanceConcordance

*Signalements portant ce critère de gravité pour cet effet. Les méthodes comparent les signalements du vaccin à tous les autres signalements d’enfants de la même tranche d’âge. Les effets cités dans 1 ou 2 signalements seulement ne peuvent atteindre la concordance 4/4 (le PRR exige au moins 3 cas) ; ils ne sont pas listés.*Reports carrying this seriousness criterion for this effect. The methods compare the vaccine’s reports with all other reports concerning children of the same age group. Effects cited in only 1 or 2 reports cannot reach 4/4 concordance (the PRR requires at least 3 cases); they are not listed.

04 / FICHE SCIENTIFIQUE04 / SCIENTIFIC SHEET

Sur chaque carte, le trait vertical marque le seuil de signal de la méthode, le point la valeur estimée et la barre son intervalle (échelle logarithmique, sauf BCPNN qui est déjà un logarithme).On each card, the vertical line marks the method’s signal threshold, the dot the estimated value and the bar its interval (log scale, except BCPNN, which is already a logarithm).

Critères de gravitéSeriousness criteria

Part des signalements de cet effet portant chaque critère. Un signalement peut en porter plusieurs.Share of this effect’s reports carrying each criterion. One report can carry several.

Le même effet, à chaque âgeThe same effect, at each age

ÂgeAge	Décl.Reports	DécèsDeath	ROR	ConcordanceConcordance

Chaque tranche d’âge est comparée aux autres signalements d’enfants du même âge.Each age group is compared with the other reports concerning children of the same age.

05 / MÉTHODE ET GLOSSAIRE05 / METHOD AND GLOSSARY

Des chiffres reproductibles. Des conclusions proportionnées.Reproducible figures. Proportionate conclusions.

RéférenceReference

Chaque vaccin est comparé à l’ensemble des autres signalements de la base concernant des enfants de la même tranche d’âge : 0–1 mois, 2 mois – 2 ans, 3–11 ans, 12–17 ans. Les déclarations du vaccin examiné sont exclues du groupe de comparaison.Each vaccine is compared with all other reports in the database concerning children of the same age group: 0–1 month, 2 months – 2 years, 3–11 years, 12–17 years. Reports for the vaccine examined are excluded from the comparison group.

Quatre méthodesFour methods

ROR et PRR sont des estimateurs fréquentistes ; BCPNN et GPS sont bayésiens et « rétrécissent » les estimations quand les effectifs sont faibles. Seuls les effets associés à au moins un critère de gravité sont étudiés.ROR and PRR are frequentist estimators; BCPNN and GPS are Bayesian and “shrink” estimates when numbers are small. Only effects associated with at least one seriousness criterion are studied.

Terme MedDRAMedDRA term

Dictionnaire médical international utilisé par toutes les agences pour coder les effets indésirables. Chaque effet est désigné par un « terme préféré » en anglais (ex. Intussusception) ; la traduction française est affichée lorsqu’elle existe.International medical dictionary used by all agencies to code adverse effects. Each effect is designated by an English “Preferred Term” (e.g. Intussusception).

Critère de gravitéSeriousness criterion

Un signalement est « grave » s’il a entraîné un décès, mis la vie en danger, conduit ou prolongé une hospitalisation, provoqué une invalidité ou des séquelles, une anomalie congénitale, ou toute autre situation médicalement importante.A report is “serious” if it resulted in death, was life-threatening, caused or prolonged hospitalisation, led to disability or sequelae, a congenital anomaly, or any other medically important condition.

Pourquoi comparer par tranche d’âgeWhy compare by age group

Un nourrisson et un adolescent ne présentent pas les mêmes pathologies. Comparer chaque vaccin aux autres signalements d’enfants du même âge évite qu’un effet propre à un âge (convulsions fébriles du nourrisson, malaises de l’adolescent) apparaisse comme un signal du seul fait de l’âge des enfants vaccinés.An infant and a teenager do not have the same conditions. Comparing each vaccine with the other reports concerning children of the same age prevents an age-specific effect (febrile seizures in infants, fainting in teenagers) from appearing as a signal merely because of the age of the vaccinated children.

Vaccins administrés ensembleVaccines given together

Les nourrissons reçoivent souvent plusieurs vaccins le même jour. Un signalement cite alors chacun d’eux, et le même événement est compté pour chaque vaccin. Les signaux d’un vaccin donné doivent se lire avec ceux des vaccins habituellement associés.Infants often receive several vaccines on the same day. A report then cites each of them, and the same event is counted for each vaccine. The signals of a given vaccine should be read together with those of the vaccines usually given with it.

Pourquoi la base complète est indispensableWhy the complete database is essential

Les cases c et d du tableau 2×2 comptent tous les signalements qui ne concernent pas le vaccin étudié. Sans la base complète, dont une partie n’est pas accessible sur le portail public de l’EMA, ces calculs ne peuvent pas être faits sur l’ensemble des signalements.Cells c and d of the 2×2 table count all reports that do not concern the vaccine studied. Without the complete database, part of which is not accessible on the EMA’s public portal, these calculations cannot be made on all reports.

Lire le bilan de l’enquête →Read the findings →Formules et références des 4 méthodes →Formulas and references of the 4 methods →

De la naissance à 17 ans :les signaux d’effets indésirables graves passés sous silence par l’EMA.From birth to age 17:the serious adverse reaction signals the EMA keeps silent.