1Une base publique, des résultats confidentiels

La pharmacovigilance repose sur un principe simple. Un médicament mis sur le marché continue d’être surveillé, et chaque effet indésirable suspecté doit pouvoir être déclaré, rassemblé et analysé. En Europe, cette surveillance passe par EudraVigilance, la base gérée par l’EMA, où convergent les signalements des professionnels de santé, des patients et des laboratoires.

Jamais cette base n’a été autant sollicitée qu’avec les vaccins Covid-19 : plus de deux millions de signalements les concernant y ont été enregistrés en quelques années. Jamais non plus la question de la transparence ne s’est posée avec autant d’acuité. Sur 13 083 016 signalements analysables, seuls 6 300 772 sont consultables sur le portail public de l’EMA. Les 6 782 244 autres, soit 51,8 %, restent hors de portée du public, des chercheurs indépendants et des journalistes.

Surtout, l’agence ne publie aucun résultat de détection des signaux. Elle calcule pourtant en interne des indicateurs de disproportionnalité, au premier rang desquels le ROR. Le citoyen ne voit que des listes de cas. Il ne voit jamais la mesure qui permettrait de savoir si un effet est déclaré plus souvent avec un vaccin qu’avec le reste des médicaments.

Le citoyen voit des listes de cas. Il ne voit jamais la mesure qui dit si un vaccin pose problème.

Cette enquête comble ce manque. Nous avons calculé, pour chaque vaccin et chaque effet déclaré, les quatre indicateurs de référence des autorités sanitaires, sur la base complète.

2Données et méthodes

Les données

L’analyse porte sur l’intégralité des 13 083 016 signalements analysables de la base EudraVigilance. Parmi eux, 2 322 888 mentionnent au moins un vaccin Covid-19. Les signalements ont été regroupés par vaccin, sans double comptage au sein de chaque vaccin : Comirnaty (Pfizer-BioNTech), Vaxzevria (AstraZeneca), Spikevax (Moderna), Jcovden (Janssen), Nuvaxovid (Novavax), ainsi que Valneva, VidPrevtyn Beta, Kostaive et Bimervax. Les effets sont codés selon le dictionnaire médical international MedDRA, au niveau du terme préféré. Pour chacun, nous avons relevé les critères de gravité réglementaires : décès, mise en jeu du pronostic vital, hospitalisation, invalidité, séquelles, anomalie congénitale.

Le principe de la disproportionnalité

Pour chaque couple vaccin-effet, l’ensemble des signalements de la base est réparti dans un tableau à quatre cases, en croisant deux questions : le signalement concerne-t-il le vaccin étudié, et mentionne-t-il l’effet étudié ? On se demande alors si la part de cet effet parmi les signalements du vaccin est plus élevée que sa part parmi tous les autres signalements de la base. Si le vaccin n’a rien de particulier, les deux parts sont voisines. Si l’effet est nettement surreprésenté, il y a disproportion, donc signal.

Quatre méthodes, quatre autorités

Les deux méthodes bayésiennes ramènent automatiquement vers l’absence de signal les estimations fondées sur peu de cas : un signal qu’elles détectent est particulièrement solide. La force de cette enquête tient à la concordance. Un effet détecté par les quatre méthodes franchit à la fois le critère de l’EMA, celui de la MHRA, celui de l’OMS et celui de la FDA.

3L’ampleur des signalements

Sur les 2 322 888 signalements relatifs aux vaccins Covid-19, 972 293 sont classés graves, soit 41,9 %. Plus de quatre signalements sur dix décrivent un événement ayant entraîné au moins un critère de gravité réglementaire. On est loin de l’image d’une pharmacovigilance dominée par les réactions bénignes au point d’injection.

Sur les 12 203 effets testés pour l’ensemble des vaccins, 1 674 franchissent le seuil d’au moins une méthode et 612 celui des quatre. Les 612 sont associés à au moins un critère de gravité, et 306 à au moins un signalement avec décès.

4Des profils très différents selon les vaccins

Avec 1 310 153 signalements, Pfizer-BioNTech domine en volume, ce qui reflète d’abord sa place dans les campagnes européennes. Mais le volume ne dit rien de la gravité relative, et les proportions racontent une autre histoire.

Janssen présente le profil le plus préoccupant. Sur 73 151 signalements, 2,08 % portent un critère de décès, la proportion la plus élevée parmi les grands vaccins. Surtout, 11,4 % des effets testés pour ce vaccin sont des signaux 4/4, presque trois fois plus que pour Pfizer (4,1 %). Moderna suit, avec 1,76 % de signalements avec décès et 11,1 % avec hospitalisation, contre 8,2 % pour Pfizer. AstraZeneca a la plus forte proportion de signalements graves (47,3 %) et de séquelles (3,0 %).

Les vaccins arrivés tardivement ou peu utilisés appellent une attention particulière, malgré leurs effectifs réduits. Sur les 437 signalements de VidPrevtyn Beta, 95,2 % sont graves et 26 portent un critère de décès. Pour Kostaive, les 34 signalements sont tous graves, dont 8 avec décès. Ces chiffres sont trop faibles pour établir un profil statistique robuste, mais leur gravité justifie à elle seule une surveillance publique renforcée.

5Les signaux reconnus, tous détectés

Un outil de détection se juge d’abord à sa capacité à retrouver ce qui est déjà établi. Le résultat est sans ambiguïté : chacun des signaux que l’EMA a fini par reconnaître est détecté par les quatre méthodes.

La myocardite totalise 16 776 signalements, dont 8 459 avec hospitalisation et 401 avec décès, pour un ROR de 8,26. La péricardite (ROR 10,05) et la myopéricardite (ROR 17,04) suivent. Le syndrome de thrombose avec thrombopénie affiche un ROR de 599, l’un des plus élevés de toute l’analyse, et 194 signalements avec décès. Le syndrome de Guillain-Barré compte 3 395 signalements avec hospitalisation et atteint un ROR de 9,30 chez Janssen. Les saignements menstruels abondants totalisent 48 762 signalements, ROR 15,5.

Ces signaux n’ont été intégrés aux notices des vaccins qu’au terme de longues procédures d’évaluation, parfois après des mois d’usage massif. Les données les contenaient. Ces calculs, l’agence pouvait les faire et les rendre publics.

La méthode fonctionne. Et elle détecte aussi tout le reste.

6Les signaux que l’EMA ne montre pas

Au-delà des signaux reconnus, l’analyse fait apparaître des signaux tout aussi robustes, qui franchissent les seuils des quatre méthodes. L’EMA n’en rend aucune trace publique.

Atteintes neurologiques

Le signal le plus frappant concerne la maladie de Creutzfeldt-Jakob associée au vaccin Pfizer. Le signal apparaît dans les données dès février 2022 : 70 signalements, dont 43 avec décès, et un ROR de 3,57. Cette maladie à prion, rare et toujours mortelle, est déclarée avec ce vaccin plus souvent qu’avec le reste des médicaments, et les quatre méthodes l’attestent.

D’autres atteintes graves suivent. La myélite, inflammation de la moelle épinière, totalise 484 signalements avec Pfizer, dont 317 avec hospitalisation. La myélite transverse compte 281 signalements avec AstraZeneca, dont 163 avec hospitalisation. L’absence de réaction aux stimuli apparaît dans 1 060 signalements avec Moderna, dont 193 avec décès. L’hémiparésie, paralysie partielle d’un côté du corps, totalise 205 signalements avec Janssen.

Sur l’ensemble des vaccins, les troubles de la sensibilité pèsent lourd : 72 399 signalements de fourmillements, dont 6 482 avec hospitalisation, et 44 304 de perte de sensibilité, dont 5 397 avec hospitalisation. S’y ajoutent 10 504 névralgies et 8 680 paralysies faciales.

Syndromes chroniques

Un deuxième ensemble dessine une réalité que la communication officielle a longtemps tenue à l’écart. Le syndrome de fatigue chronique compte 3 635 signalements, dont 817 avec hospitalisation (ROR 9,9). Le syndrome post-vaccinal, sous ce terme exact, totalise 1 226 signalements pour Pfizer, dont 307 avec hospitalisation (ROR 18,3). Les acouphènes atteignent 27 882 signalements, dont 1 368 avec hospitalisation. Le zona, réactivation du virus de la varicelle, en compte 27 040, dont 1 427 avec hospitalisation. Le brouillard cérébral, qui associe troubles de la concentration et de la mémoire, apparaît dans 6 431 signalements.

Ces tableaux cliniques, longtemps relégués au rang de témoignages isolés, prennent ici une consistance statistique.

Phénomènes immunitaires

La facilitation de l’infection par les anticorps désigne le mécanisme par lequel une immunité vaccinale peut aggraver une infection au lieu de la prévenir. Elle apparaît dans 49 signalements, dont 12 avec décès, avec un ROR de 78,5. L’effectif est faible, mais le signal franchit les quatre seuils, y compris ceux des méthodes bayésiennes, conçues précisément pour écarter les faux signaux fondés sur peu de cas. Le syndrome inflammatoire multisystémique de l’enfant totalise 109 signalements avec Pfizer, dont 85 avec hospitalisation (ROR 18,4).

7Thromboses : presque tout le système veineux

Pour les vaccins à vecteur adénoviral, le signal de thrombose ne se limite pas au syndrome de thrombose avec thrombopénie, seul retenu dans la communication publique. Chez AstraZeneca, les quatre méthodes détectent une série complète de localisations.

Chez Janssen, le tableau est le même : 1 374 signalements de thrombose, dont 96 avec décès, 861 thromboses veineuses profondes, 197 thromboses pulmonaires, 142 thromboses des sinus veineux cérébraux, mais aussi 35 thromboses des artères coronaires, dont 10 avec décès, et 51 thromboses des ventricules cardiaques. La gravité se lit dans les soins rapportés : 96 signalements mentionnent une intubation, dont 50 avec décès, 171 un passage en soins intensifs et 58 une ventilation mécanique.

8Le cœur, au-delà de l’ARNm

L’atteinte cardiaque ne se résume pas à la myocardite des jeunes hommes, seule entrée dans le discours public. L’arythmie compte 18 160 signalements, dont 232 avec décès. La tachycardie totalise 25 568 signalements avec Pfizer, dont 3 740 avec hospitalisation. La syncope apparaît dans 8 584 signalements avec Moderna, dont 113 avec décès. La douleur thoracique atteint 58 323 signalements, dont 12 088 avec hospitalisation et 523 avec décès.

Plus inattendu : Novavax, vaccin à protéine recombinante présenté comme l’alternative à la technologie ARN, présente lui aussi des signaux cardiaques détectés par les quatre méthodes. Ils concernent la péricardite (ROR 7,9), la myopéricardite (ROR 12,6), l’arythmie (ROR 7,4), la tachycardie (ROR 7,7) et l’épanchement péricardique. Les effectifs sont modestes, à la mesure de sa faible diffusion, mais la concordance est complète.

9Les cycles menstruels

L’EMA n’a reconnu que les saignements menstruels abondants. Les données montrent une perturbation bien plus large du cycle. Pour le seul vaccin Pfizer, les quatre méthodes détectent 35 352 signalements de saignements abondants, 27 619 de troubles menstruels, 18 651 de règles irrégulières, 18 417 de règles douloureuses, 14 168 de règles retardées, 13 049 de cycles trop fréquents et 5 029 de cycles trop espacés. On relève aussi 341 cycles sans ovulation et 188 ovulations retardées, avec un ROR de 22,7.

Ce n’est pas seulement le volume des règles : c’est le cycle hormonal dans son ensemble qui apparaît touché.

10L’échec de la protection

Un dernier résultat éclaire la question de l’efficacité. Parmi les signalements avec décès, les termes les plus cités ne désignent pas un effet toxique : ils désignent l’échec de la protection. On relève 2 317 signalements « COVID-19 » avec décès, 1 225 « échec vaccinal » et 754 « pneumonie COVID-19 ». Pour Pfizer, « COVID-19 » et « échec vaccinal » arrivent en tête des signalements avec décès, avec respectivement 1 105 et 937 cas.

S’y ajoute un signal propre aux schémas vaccinaux : le mélange de vaccins de fabricants différents apparaît dans 19 004 signalements, dont 203 avec décès, pour un ROR de 282.

11Discussion

Ce que l’EMA pouvait publier

Aucun des calculs présentés ici ne nécessite de moyens hors de portée d’une agence européenne. Ils reposent sur des méthodes publiées depuis plus de vingt ans, dont l’une est l’indicateur de l’EMA elle-même. Ils s’appliquent à des données que l’agence détient intégralement. La question n’est donc pas de savoir si l’EMA pouvait produire ces résultats. Elle est de savoir pourquoi elle ne les publie pas.

Le portail public de l’agence propose des listes de cas et des agrégats. Ce sont des chiffres bruts, que n’importe quel commentateur peut balayer d’un revers de main au nom des biais de déclaration. Il ne propose aucune mesure de disproportionnalité, c’est-à-dire précisément l’outil qui permet de dépasser ces objections en comparant chaque vaccin au reste de la base. Et la moitié de la base reste fermée, ce qui empêche quiconque de reconstituer ces calculs à partir des données publiques.

La valeur de la concordance

L’objection habituelle aux analyses de pharmacovigilance porte sur la fragilité des signaux isolés. Elle ne tient pas ici. Les 612 signaux mis en évidence franchissent simultanément le critère de l’EMA, celui de la MHRA, celui de l’OMS et celui de la FDA. Deux de ces méthodes sont bayésiennes et pénalisent systématiquement les petits effectifs. Un signal qui résiste aux quatre n’est pas un artefact statistique. C’est exactement ce que les autorités sanitaires elles-mêmes définissent comme un signal devant être évalué.

Portée des données

Les signalements de pharmacovigilance sont des déclarations spontanées. Leur nombre dépend de la diffusion du produit, de l’attention médiatique et des pratiques de déclaration : c’est pourquoi cette enquête raisonne en disproportion et non en nombres absolus. Un signalement « avec décès » porte le critère de gravité décès. Un même signalement pouvant citer plusieurs effets, les nombres par effet ne s’additionnent pas. Les effets à faible effectif gagneront à être réévalués à mesure que la base s’enrichit. Aucune de ces précautions ne retire aux signaux leur statut : ce sont ceux que la réglementation impose d’examiner.

12Conclusion

Appliquées à la base EudraVigilance complète, les quatre méthodes de détection des autorités sanitaires mettent en évidence 612 signaux robustes associés aux vaccins Covid-19. Elles retrouvent tous les signaux que l’EMA a reconnus. Elles en révèlent d’autres, tout aussi solides statistiquement, dont l’agence ne publie rien : maladie de Creutzfeldt-Jakob, myélites, syndromes chroniques post-vaccinaux, thromboses de multiples localisations, atteintes cardiaques au-delà des vaccins ARNm, perturbations étendues du cycle menstruel.

Ces résultats posent une question qui dépasse la science : celle du droit du public à connaître ce que contiennent les données de surveillance des médicaments qu’on lui administre.